Pr Pierre-Adrien Bolze

Pouvez-vous nous expliquer ce que sont les tumeurs trophoblastiques dont vous vous occupez ?

Je m’occupe d’un cancer rare, puisqu’il s’agit de tumeurs qui se développent au sein du placenta à l’occasion d’une grossesse. Elles surviennent chez 120 à 130 patientes par an en France. Ce sont, par définition, des cancers qui touchent des femmes plutôt jeunes. Dans ce type de cas, la grossesse donne le plus souvent lieu à une fausse couche, mais il arrive parfois que la grossesse soit normale et que la tumeur se développe après l’accouchement. C’est très traumatisant pour les patientes. Dans l’immense majorité des cas, ces tumeurs ont un bon pronostic, c’est-à-dire que l’on arrive à les détecter tôt et à les guérir. Mais pour certaines patientes, il y a une évolution tout à fait explosive, avec des métastases qui prolifèrent. Notre centre est un centre de référence national, qui est labellisé par  l’Institut national du cancer, et où l’on enregistre toutes les patientes concernées par ces maladies. C’est nous qui organisons les prises en charge. Généralement, les patientes sont traitées sur leur lieu de résidence, mais chaque semaine nous donnons des indications aux médecins qui les suivent, sur le traitement et le rythme d’administration. C’est un modèle de télésuivi, avec des décisions hebdomadaires actualisées.

Quel est le pronostic des patientes atteintes de ce cancer ?

Dans la majorité des formes, la maladie commence de manière précancéreuse, avec une tumeur bénigne que l’on appelle môles hydatiformes. Il s’agit d’une grossesse anormale dans laquelle il n’y a que le placenta qui se développe, sans fœtus, et qui va avoir tendance à proliférer beaucoup trop vite. Cette grossesse n’est pas viable et l’on sait qu’une fois que l’on a évacué ce placenta par curetage, dans 15 % des cas, des cellules résiduelles vont se transformer en tumeur. C’est la voie d’entrée la plus courante dans les cancers trophoblastiques. Comme ces patientes sont très surveillées, nous détectons généralement très tôt les tumeurs et nous arrivons assez facilement à les guérir. Le pronostic reste très bon. L’autre voie de diagnostic, ce sont des patientes qui se présentent avec des symptômes de saignements, de fatigue, de vertiges, quelques semaines ou mois après un accouchement, et chez qui on découvre à l’imagerie un tableau multimétastatique. Nous faisons alors des examens, notamment pour doser le taux d’HCG, qui est l’hormone de grossesse et qui est également le marqueur des maladies trophoblastiques. La combinaison de ce taux d’HCG anormalement élevé et des métastases nous fait poser le diagnostic de tumeur trophoblastique. Dans ce cas de figure, nous avons besoin d’un traitement assez urgent, parce que c’est une situation que l’on a parfois du mal à maîtriser. Ces patientes, qui ont des maladies avancées, sont environ 30 par an. Ce qui est marquant c’est que ce sont des patientes qui ont accouché à terme d’un enfant normal, et qui ont un cancer très avancé difficile à traiter.

Quel est le traitement classique de ces maladies avancées ?

Pour l’instant, le traitement de référence, dans cette situation, c’est une polychimiothérapie, un protocole qui s’appelle EMA-CO et qui combine cinq molécules
de chimiothérapie. C’est le protocole qui est, certes, le plus efficace, mais qui est aussi le plus toxique. C’est- à-dire qu’il y a vraiment des toxicités au quotidien qui
sont tellement fortes que parfois elles gênent même l’administration du traitement. Dans un cas sur trois, nous sommes obligés de décaler la cure, parce que la
toxicité au niveau des globules blancs et des globules rouges est trop importante, et que nous ne pouvons pas l’administrer. Il y a même des patientes pour lesquelles nous sommes obligés d’arrêter le traitement, en raison de la toxicité. Cependant, le protocole fonctionne très bien. Je vous donne un chiffre : lorsque l’on est face à une tumeur métastatique cérébrale (ce qui est pour beaucoup de cancers la marque finale de l’envahissement de la maladie), nous arrivons à guérir environ 75 % des patientes. Mais la question est : à quel prix ? Et il y a évidemment les patientes que nous ne parvenons pas à guérir malgré ce traitement très lourd, et pour lesquelles il y a vraiment un enjeu de survie en développant d’autres alternatives. D’où Immunorare et l’accès aux immunothérapies qui représentent vraiment un changement d’horizon.

Pouvez-vous nous rappeler ce qu'est l'immunothérapie ?

Toutes les tumeurs sont tolérées par l’organisme globalement parce qu’elles arrivent à se camoufler du système immunitaire pour échapper à la destruction. C’est
un phénomène crucial dans la progression du cancer, car le système immunitaire, initialement capable de surveiller les cellules anormales, est « trompé » par la
tumeur, qui se présente comme du soi. Comprendre ces mécanismes est au cœur des immunothérapies, qui visent à lever cette tolérance pour restaurer l’attaque immunitaire contre le cancer. Certaines tumeurs se camouflent mieux que d’autres, et en particulier les tumeurs trophoblastiques, car elles ont hérité du placenta la capacité de se rendre invisibles du système immunitaire maternel pour prévenir le rejet fœtal. C’est-à-dire que le système immunitaire sait que le placenta est là, mais il le tolère, malgré le fait qu’il y ait des antigènes qui appartiennent au père. Les tumeurs trophoblastiques, qui sont des mutations de ce placenta, sont donc extrêmement bien tolérées. C’est probablement pour cela qu’elles se développent aussi bien en métastases. Avec le professeur You, oncologue, cela fait un petit peu plus de quinze ans que nous avons commencé à nous intéresser aux mécanismes de tolérance de ces tumeurs trophoblastiques et à la manière de restaurer l’immunité contre les cellules placentaires tumorales. Nous avons eu un premier essai clinique, puis un deuxième, et désormais Immunorare est le troisième.

En quoi consiste votre essai ?

L’essai dont nous parlons s’appelle Immunorare5 et concerne cinq tumeurs rares, qui ont toutes un centre de référence reconnu nationalement sur le site des
Hospices civils de Lyon. Il y a donc, dans cet essai clinique, cinq centres qui rassemblent les patients qui vont être inclus dans ce projet. L’immunothérapie sert
à cibler des échanges entre les cellules tumorales et le système immunitaire pour restaurer l’action du système immunitaire. Ces actions se font par le biais de multiples checkpoints[points de contrôle immunitaires, NDLR]. La cellule tumorale se barde d’un marqueur qui va la camoufler du système et il y en a de multiples. Nous nous rendons compte que c’est la combinaison de plusieurs checkpoints qui fait la très bonne tolérance par le système immunitaire des tumeurs. Donc si on veut contrer cette tolérance, nous avons vraiment intérêt à agir sur un panel de checkpoints, parce qu’un seul parfois ne suffit pas. C’est un peu l’idée d’Immunorare de proposer une bi-immunothérapie qui combine deux médicaments expérimentaux (Domvanalimab + Zimberelimab) pour maximiser les chances de réponse.

Nous sommes vraiment au début de cette troisième phase, mais je peux dire qu’il y a vraiment des patientes pour qui on n’avait pas de solutions et qui là, avec l’immunothérapie, sont guéries, possiblement sans chimio. C’est vraiment l’illustration de ce que donne la rupture de tolérance immunitaire en oncologie. Nous sentions bien qu’il y avait besoin d’un petit coup de pouce, c’est-à-dire qu’il ne suffisait pas de tuer les cellules qui se divisent, mais qu’il fallait aussi stopper la tolérance immunitaire pour que l’organisme fasse son boulot tout seul. Il y a cependant beaucoup de précautions à prendre et d’étapes à vérifier. Pour l’instant, cela s’adresse aux patientes qui ont une maladie très avancée, qui ne répondent pas aux standards de la polychimiothérapie et pour lesquelles nous n’avons plus d’alternative. Nous y plaçons beaucoup d’espoir pour guérir des patientes qui n’étaient pas guérissables. Et dans un deuxième temps, nous espérons que l’on pourra positionner le traitement plus tôt dans la prise en charge pour faire disparaître ces chimiothérapies ultra toxiques, qui sont certes efficaces, mais très lourdes. Mais ce sera probablement une prochaine étape.

Il y a donc un véritable espoir thérapeutique ?

Il y a peu de bonnes nouvelles dans le champ de la recherche en cancérologie, et ça, ce sont d’excellentes nouvelles. Quand nous avons le moindre signal positif
avec des patientes que nous n’arrivions jusqu’alors pas à guérir, nous sentons que l’on va apporter beaucoup à toutes les patientes dans l’avenir. L’immunothérapie est en train de bouleverser la prise en charge.

Y a-t-il des effets secondaires ?

La limite c’est que plus l’on bloque les checkpoints, plus le système immunitaire répond, et plus il devient agressif. Certes, face à la tumeur, mais aussi face à tout
le reste. Il peut reconnaître le corps même normal de la patiente et les cellules non tumorales comme quelque chose à détruire aussi. Donc il y a un risque de toxicité. Ce sont essentiellement des phénomènes inflammatoires. Parvenir à les gérer est un aspect important dans le suivi des patientes de cet essai.

L’essai ouvre-t-il la perspective d'un futur traitement ciblé sans chimio ?

Très modestement, ce que l’on voudrait dans un premier temps, c’est pouvoir dire que, si nous sommes en échec d’une polychimiothérapie, nous pouvons nous
appuyer sur une immunothérapie. Ensuite, à court terme, l’étape d’après, cela sera de positionner ce médicament en première ligne pour les patientes avec une maladie avancée. Et vraiment je pense que cela va changer la donne. C’est-à-dire que nous pouvons eff ectivement imaginer se passer de chimiothérapie pour
les traitements. Pour l’instant, nous ne savons pas anticiper les personnes chez qui cela va marcher et celles
où il y aura une difficulté. C’est tout l’enjeu : à nous de
comprendre chez qui cette immunothérapie sera utile
et chez qui cela ne fonctionnera pas. Notre but c’est de
pouvoir dire : cette patiente-là, nous savons que cela
marchera, et une autre nous savons que cela ne marchera pas. Pour cela, il faut avoir des tests compagnons,
des tests prédictifs, pour que dès que l’on détecte la pré-
sence de la maladie, nous puissions déterminer quelle
est la meilleure stratégie : rester sur une chimiothérapie
ou proposer à la place l’immunothérapie dès le départ.

Pour les cancers rares, qui représentent environ 22% des cas en Europe, y a-t-il une inégalité sur le terrain de la recherche ?

C’est bien le drame : non seulement ce sont des maladies rares pour lesquelles les patients trouvent assez peu d’information, et de centres de compétence pour
les prendre en charge, mais en plus les protocoles sont archaïques. Juste une date pour illustrer ça : le protocole EMA-CO que l’on utilise, qui est vraiment le protocole de référence, a été établi en 1978. Je n’étais même pas né ! Rien n’a changé. Ce sont exactement les mêmes molécules et les mêmes dosages. C’est-à-dire qu’il ne s’est rien passé entre 1978 et 2020, le moment où on a commencé à construire l’essai Immunorare. Donc, oui, ces cancers n’ont pas bénéficié de tous les développements récents. Aujourd’hui, nous sommes confi ants. Pour les tumeurs trophoblastiques, nous savons que l’on est sur la bonne piste. Nous savons que cela va marcher et que nous allons pouvoir nous passer petit à petit de cette chimiothérapie. Mais ce que l’on veut maintenant, c’est être beaucoup plus précis, c’est-à-dire anticiper quel traitement va marcher dans quel cas. C’est de faire de la médecine d’ultraprécision alors que jusqu’à présent, c’était « chimio pour tout le monde ».